Након победе код Велбужда (1330) Србија је први пут постала моћнија од Бугарске, али краљ Стефан, познатији као Дечански, то није искористио за освајање територија, него се задовољио да на бугарски престо постави сина своје сестре која је била бугарска царица док је муж није отерао. Незадовољна властела, жељна освајања која би им донела плен, подстакла је Душана да се побуни против оца. Након његовог убиства наследио га је Краљ Стефан Урош IV Душан (1331-1355).

Властела је од њега очекивала да покрене ратне походе ка југу и осваја територије ослабљеног Византијског царства. Душан је освајао византијске територије као савезник најпре једне (Кантакузин, када је губио због незадовољства становништва аристократијом, док га аристократска Тесалија није прогласила царем), а онда друге стране (регенство Јована V) у византијском грађанском рату 40-их година XIV века. Са мало напора, без иједне веће битке на отвореном пољу, Душан је одузео Византији преко половине преосталих њених земаља, а територију своје државе готово удвостручио. Војне операције сводиле су се углавном на опсаде појединих градова, који већином нису дуго пружали отпор. Душанова власт се протезала од Дунава до Коринтског залива и од Јадранског до Егејског мора. Душан се крунисао за цара Срба и Грка на Васкрс 16. априла 1346. године у Скопљу. Крунисао га је први српски патријарх Јоаникије. У ранг патријаршије Душан је претходно (ради крунисања за цара) уздигао српског архиепископа, уз сагласност бугарског патријарха и охридског архиепископа.

Своју државу Душан је поделио на краљевство северно и западно од Скопља и царство јужно и источно од Скопља. То је било упола грчко царство, које је обухватало многе земље грчке културе и грчког језика, и управо у тим земљама било је тежиште новонастале царевине. Као цар Душан је непосредно управљао јужним, претежно грчким делом свога царства, а управу над матичним српским делом поверио је своме сину, краљу Урошу. У дворским обичајима, уређењу и правном поретку Душаново царство се умногоме угледало на византијске узоре, нарочито у свом јужном, царском делу, али у новоосвојеним грчким областима на челу управе стајали су, одликовани византијским титулама, представници српског племства, Душанови ратни другови, главни добитници његових победничких ратова. Затечен ред је углавном сачуван, али се владајући слој променио.

Душанов законик (објављен 1349. године, допуњен 1354. године) представља најзначајнији правни споменик средњовековне Србије, који је објединио све претходно примењивано право. Важио је у целој држави и регулисао све области живота. Прописивао је различите казне – новчане, одузимање стоке, смртна казна, сакаћење (одсецање делова тела и друга мучења) и батинање. Није био равноправан према свим друштвеним групама. Кажњавао је прелазак из православља у католичанство и пропаганду католичанства. Нису били дозвољени бракови припадника различитих вера и друштвених слојева. Признавао је заклетву као доказно средство. Кажњавана је и увреда псовањем другога (чланови 55. и 95). Члан 172. је прописивао да је закон важнији од воље цареве.

Везе Душана са Западом

Душан се носио мишљу и да освоји византијску престоницу Цариград. Да би то остварио била му је потребна помоћ са мора, па се обратио Венецији (1350), тада највећој поморској сили. Међутим, она тада није била заинтересована за освајање Цариграда.

Први сукоб српске и турске војске на Балкану био је у оквиру византијских грађанских ратова, 1344. код Стефанијане у Тракији. Душан је 1354. упутио писмо папи у Авињон, тражећи да га именује предводником у борби против неверника. Заузврат је чак изразио спремност да призна папу за поглавара свих хришћана. To му није било тешко да изјави јер га је нешто раније васељенски (цариградски) патријарх искључио из заједнице православних хришћана (1350) због неканонског проглашења српске патријаршије (анатему ће збацити тек кнез Лазар 1375. године, измиривши се са цариградском патријаршијом). Међутим, од те идеје, осим размене посланстава, ништа није реализовано. Цар Душан је један од ретких владара из династије Немањић (уз Радослава и Урoша I) које Српска православна црква није канонизовала (прогласила за светитеље).

Однос цара Душана са суседима

Душан је на почетку своје владавине део територије 1333. године продао Дубровнику (полуострво Пељешац са градом Стоном). 

Са Бугарском је био у добрим односима. Био је полубугарин по мајци. Бугарком се и оженио – сестром новог бугарског цара, са којим је остао у добрим односима до краја царства.

Душан је и ратовао против Угарске, чија је војска са севера из Београда напала Рудник, али је морала да се повуче и због српске војске и због заразе. Исте 1354. Душанова војска је против мађарске ратовала и у Далмацији.

Краљ Лајош се доиста почео спремати за рат. Али, сем са Србијом, он се у то време уплео у рат и са Млетачком републиком за посед Далмације. И ту је наишао на нешто српскога отпора. Душанова сестра, Јелена Шубићка, преговарала је са Млецима да им прода градове Скрадин и Клис. Због опасности да ти градови не падну у мађарске руке упути Душан тамо једно одељење српске војске. Скрадинско грађанство није било пријатељски расположено према Србима, те су се ови, почетком 1356. године повукли, предавши град млетачкој војсци.

Владимир Ћоровић, Историја Југославије

Ти далматински градови нису били у Србији, него је њима управљала Јелена Шубић, удовица Младена III Шубића, хрватског кнеза Клиса, Скрадина и Омиша. Била је полусестра Душанова. Ктитор је манастира Крка у Далмацији, где је данас смештена и једна од осам богословија Српске православне цркве.

Распад царства

Душанов син Урош је царски престо наследио са 19 година. Царство које је Душан исувише брзо изградио почело је после његове смрти брзо да се распада. Свуда су се на његовим рушевинама дизали мањи самостални или полусамостални владари. Византија је била сувише слаба да искористи распад Душановог царства и поврати своје територије. Корист су извукли Турци, јер више на Балкану није било силе која би могла озбиљно да се супротстави османлијском продирању. 

Душанов полубрат Симеон (Синиша) Палеолог Немањић, син Дечанског са другом женом Маријом Палеолог (њена ћерка била је и Јелена Шубић), се прогласио царем Ромеја (Римљана на грчком језику, како су себе називали у Византији) и Срба, истакавши претензије да постане Душанов наследник. Загосподарио је Епиром и Тесалијом (1359-1372) и трајно одвојио те области од Српског царства.

Урош је 1357. спречио да Матија Кантакузин са Турцима освоји Сер (прва српска победа над турском војском), а 1359. је зауставио продор Угара са севера до Рудника и присилио их на повлачење преко Саве.

Од 1360. почиње распад царства – српски велможа Радослав Хлапен, господар Бера и Водена, почео је да ствара самосталну област, независну од Уроша, а царица Јелена (Бугарка) почиње самостално да влада Серском облашћу. Њен брат Јован Асен, господар Конине и Валоне, осамосталио се у јужној Албанији. Он је био и очух Симеонове жене. Од 1360. су се осамосталили и Балшићи у Зети, који су управљали малом облашћу од Скадра до мора. На западним границама се већ назирала највећа област, којом је управљао кнез Војислав Војиновић. Он је са братом Алтоманом држао подручје од Рудника и Дрине до Дубровника и Боке Которске. Додуше, кнез Воjислав је пружао пуну подршку Урошу. Утицај и моћ кнеза Војислава је био толики да је самостално ратовао против Дубровника (1358-1362), с намером да поврати Стон и Пељешац. Умро је изненада 1363. године.

Мрњавчевићи

Изгубивши подршку рашке властеле, Урош је потражио код српске властеле у грчкој земљи. Најмоћнији од њих су постали Вукашин и Угљеша (Мрњавчевићи). Урош је 1365. године Вукашина прогласио краљем и савладаром, а Угљешу деспотом (византијска титула). Од 1368. године у српским земљама најмоћнији је Никола Алтомановић, синовац кнеза Војислава. У одлучујућем сукобу Вукашин је савладао Николу Алтомановића 1369. на Косову. На пораженој страни били су и цар Урош и Лазар Хребељановић. Од тада Вукашин наступа самостално. Сина Марка је прогласио краље(виће)м.

Вукашин планира савез са Дубровником и Балшићима против Николе Алтомановића, чији је продор зауставио, а сад жели и да га порази. Браћа Мрњавчевићи су поражени и погинули 1371. у бици на реци Марици код Черномена, у близини нове турске престонице Једрена. Ту су покушали да зауставе продор Турака ка њиховим земљама. Након те битке македонске земље су изгубиле независност. Вукашин и Угљеша су погинули у бици. Цар Урош је надживео свог савладара око два месеца (супротно томе у епским народним песмама је Вукашин представљен као убица Уроша). Пошто није имао деце, са њиме се угасила династија Немањића, која је више од два века владала Србијом.

Локални владари, међу њима и Вукашинов син Краљевић Марко, морали су да признају суверенитет турског султана и да му се обавежу на плаћање данка и војну помоћ.